【名刊热文】?洛匹那韦的合成工艺优化

洛匹那韦的合成工艺优化

Improved Synthetic Process of Lopinavir

何茶生1,2，翟天然1,3，周 阳1,2，王 冠1,2*

摘要：本研究改进了洛匹那韦(1) 的合成工艺。以[(1S,3S,4S)-4- 氨基-3- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基) 戊基] 氨基甲酸叔丁酯(2) 为肇端原料，在苯并三唑-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 和三乙胺感化下，与2,6- 二甲基苯氧乙酸(3)反响制得(2S,3S,5S)-2-(2,6- 二甲基苯氧乙酰基) 氨基-3- 羟基-5-( 叔丁氧羰基) 氨基-1,6- 二苯基己烷(4)，再经三氟乙酸脱除Boc 保护基制得N-[(1S,2S,4S)-4- 氨基-2- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基) 戊基]-2-(2,6- 二甲基苯氧基) 乙酰胺(5)，最后与(2S)-(1- 四氢嘧啶-2- 酮)-3- 甲基丁酸(6) 缩合、精制得1。优化后的工艺操作简便，产品德量稳定可控，总收率63％ ( 以2 计)。同时还制备了价格昂贵且国内无贸易供给的原料3 和6，可为低成本制备1 供给参考。

关键词：洛匹那韦；合成；工艺改进

以下为文章节选

洛匹那韦( lopinavir，1)，化学名为(2S) -N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6- 二甲基苯氧基) 乙酰] 氨基]-4- 羟基-1,6- 二苯基-2- 己基] -3- 甲基-2-(2-氧代-1,3- 二氮杂环己-1- 基) 丁酰胺，由英国雅培制药有限公司研发。其作为抗免疫缺点病毒的一线和二线治疗药物，是第一个上市的复合型蛋白酶克制剂[1]，于2000 年经美国FDA 赞成上市。1 结合低剂量利托那韦( ritonavir) 可以或许改良药代活性，加强药理感化[2?5]。2004 年喷鼻港大年夜学SARS 研究小组经由过程体外抗病毒实验注解，1 结合力把韦林对SARS-CoV 病毒活性具有克制造用[6]，同时1 对MERS-COV 病毒亦具有确切的体外活性[7]。是以，开辟1 的合成工艺，降低制备成本，对其将来的广泛运器具有积极意义。

文献报道1 的合成路线重要有2 条。① 以(2S)-(1- 四氢嘧啶-2- 酮)-3- 甲基丁酸(6) 为原料，与(2S)-3- 羟基-2,5- 二氨基-1,6- 二苯基己烷经缩合反响制得非光学纯化合物N-[(2S,5S)-4- 氨基-3-羟基-5- 苯基-1-( 苯基甲基) 戊基] 四氢基-R-(1-甲基乙基) -2- 氧基-1( 2H) - 嘧啶乙酰胺，再与L-焦谷氨酸成盐、拆分后得光学纯化合物(S) -N-[(2S,4S,5S)-5- 氨基-4- 羟基-1,6- 二苯基己烷-2-基]-3- 甲基-2-[2- 氧代四氢嘧啶-1-(2H)- 基] 丁胺，最后与2,6- 二甲基苯氧乙酸(3) 缩合、精制得1[8]。②以[(1S,3S,4S)-4- 氨基-3- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基) 戊基] 氨基甲酸叔丁酯( 2) 为肇端原料，与3缩合制得(2S,3S,5S)-2-(2,6- 二甲基苯氧乙酰基) -氨基-3- 羟基-5-( 叔丁氧羰基) 氨基-1,6- 二苯基己烷( 4)，经浓盐酸脱除叔丁氧羰基(Boc) 制得N-[(1S,2S,4S)-4- 氨基-2- 羟基-5- 苯基-1-( 苯甲基)-戊基] -2-(2,6- 二甲基苯氧基) - 乙酰胺( 5)，最后与6 缩合、精制得1[9]。

以下是文章全文：

作者简介：何茶生(1996?)，男，硕士研究生，专业偏向：药物合成工艺。

E-mail：hehalrow@126.com

通信接洽人：王 冠(1976?)，男，博士，研究员，从事立异药物及合成工艺研究。

E-mail：wangguan@sinopharm.com

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